Die Bauarbeiten begannen am 8. September 1296 und unter seinen Baumeistern war Giotto, Andrea Pisano, Francesco Talenti. Die Fassade im gotischen Stil ist aber aus dem 19. Jahrhundert. 1434 endeten die effektive Bauarbeiten und zwei Jahre später wurde die Kirche eingeweiht.
1420 gewann Brunelleschi das Projekt der Kuppel, seit dem Pantheon der Römer gab es keine Kuppel von solcher Größe. Sie wurde in der zweiten Hälfte des 16. Jahrhunderts von Vasari und Zuccari mit Fresken ausgeschmückt. Die Laterne wurde 1445 angefangen und 1461 vollendet, mit dem goldenen Kugel, der auch von Brunelleschi entworfen wurde, somit erreicht die Kuppel eine Höhe von 107 m.