Mit diesem Datum beginnt die Periode der Konflikte, die als die Zeit der italienischen Kriege bekannt ist, in der die Halbinsel von ausländischen Mächten erobert wurde, und auf italienischem Gebiet wechselten sich die Expansionsbestrebungen von Frankreich und Spanien.
Bereits Ende 1400 bis zum Herabmarsch nach Italien von Karl VIII, dem König Frankreichs, der auf die Eroberung des Königreichs Neapels abzielte, das er aber nicht einnehmen konnte, weil die gleichen italienischen Städte, die diese Unternehmung unterstützten, unter anderem das Herzogtum
Mailand, das damals von Ludovico il Moro geführt wurde, seine Eroberungen nicht angemessen unterstützt haben.
Im Laufe des 16. Jahrhunderts charakterisierten die Eroberungambitionen von Frankreich und Spanien, die lange über die Herrschaft des italienischen Territoriums konkurrierten, das politische Leben der fragmentierten territorialen Gegebenheiten der Halbinsel. Die Gegensätze zwischen den beiden Mächten dauerten bis 1559, genau im Jahr in dem der Friede von Cateau- Cambresis unterzeichnet wurde und das auch in der Regel als das Ende der italienischen Renaissance bezeichnet wird, gleichzeitig aber auch auf den Beginn der spanischen Herrschaft zusammenfällt.
Spanien festigte in der Tat seine Position in Italien, welche bis 1714 bestehen sollte, genau bis zum Jahr des Endes des Spanischen Erbfolgekrieges und dem Beginn der österreichischen Herrschaft.
Während der spanischen Herrschaft, die über die ganze zweiten Hälfte des 16. und 17. Jahrhunderts dauerte, übte Spanien im Laufe des 17. Jahrhunderts die direkte Herrschaft über die Inseln bis hin zum südlichen Italien und das Herzogtum Mailand aus. Das Großherzogtum Toskana und die Republik Genua waren gezwungen, die kaiserliche Politik zu unterstützen, während das Herzogtum Savoyen, geographisch zwischen dem spanischen Territorium und des französischen Gebietes gelegen, in der Tat zum Schlachtfeld für die beiden Mächte wurde.